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    宿兵課題組利用多組學數據解析人類高原低氧適應的調控機制
    2020-10-09 來源:比較基因組學學科組 作者:
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      高原低氧環境適應的分子機制是進化和遺傳領域的重要科學問題,長期以來受到廣泛的關注。近十年來,中科院昆明動物所宿兵課題組與西藏大學崔超英教授合作,通過大規模的高原藏族人群樣本和比較基因組學數據分析,發現了包括EPAS1EGLN1在內的一系列與藏族高原適應相關的候選基因(Peng et al. Mol Biol Evol 2011; Xiang et al. Mol Biol Evol 2013; Yang, et al. Hum Mut 2016; Zheng et al. Zool Res 2017; Guo et al. Zoo Res 2017; Ouzhuluobu et al. Nat Sci Rev 2020),進一步利用功能組學分析證實這些基因參與了藏族人群的高原適應(Peng et al. Mol Biol Evol 2017; He et al. Nat Sci Rev 2018)。然而,鑒于已發現的絕大部分在藏族人群中富集的適應性突變都發生在非編碼區域,為系統破譯這些位點的分子調控機制和功能效應帶來了極大挑戰。 

      近年來,多組學技術尤其是表觀染色質狀態和三維結構測序技術的發展和廣泛應用,對解析這些非編碼區域變異的調控機制帶來了契機。為了系統解析藏族人群適應高原低氧的分子調控機制,中科院昆明動物所宿兵團隊與中科院數學與系統研究院王勇團隊、以及斯坦福大學和西藏大學合作,設計實驗采集、測量、比較藏族適應型和漢族野生型兩種臍帶內皮細胞(HUVEC)在低氧和常氧條件下以及不同時間節點上的多組學數據,包括基因組、轉錄組、染色質可及性(ATAC-seq)和染色質空間構象(Hi-C)數據,并進一步發展了一種新的方法論框架:vPECA (Variants interpretation model by Paired Expression and Chromatin Accessibility data),整合基因組-表觀組-轉錄組-表型層面的數據,構建以受選擇調控元件為核心的基因調控網絡模型,對藏族高原低氧適應的調控機制進行了系統地分析。該模型可以檢測位于非編碼區變異位點是否在群體中受到選擇,同時又位于具有調控活性的調控元件上,并在調控網絡中影響下游基因表達水平。利用該模型研究團隊揭示EPAS1基因表達由受選擇和不受選擇兩類調控元件組合調控,發現了3個位于增強子區域的功能位點,這3個位點通過削弱所在區域的染色質開放程度(可及性),進而下調EPAS1的表達,從而避免藏族人群在高原低氧環境過高表達EPAS1帶來的負效應(如紅細胞過度增生)。同時,研究人員還構建了EPAS1基因的下游調控網絡,解析了下游受選擇靶基因的調控機制,在網絡中探索了高原適應相關表型的聯系。 

      該研究提供了一個群體遺傳數據結合特定細胞環境多組學數據的研究范例,包括基于多組學數據系統破譯非編碼區變異位點的調控方式和基于組學數據動態變化特征構建基因調控網絡的統計模型,為今后多組學整合數據分析提供了一個非常有效的工具。同時,該研究進一步揭示了EPAS1對藏族低氧適應的貢獻,并系統解析了低氧適應的調控網絡,為今后高原適應的人群研究和低氧通路的代謝研究都提供了重要的數據。 

      該研究以“Chromatin accessibility landscape and regulatory network of high-altitude hypoxia adaptation”為題,于2020101日在Nature Communications發表。中科院昆明動物所宿兵研究員、數學與系統研究院王勇研究員和斯坦福大學Wing Hung Wong教授為論文的共同通訊作者。信晶雪博士、張慧助理研究員,和耀喜副研究員、都仁扎那博士和白彩娟博士為論文的共同第一作者。該研究受到中科院戰略先導專項、中科院動物進化與遺傳卓越中心、國家自然科學基金委重點項目、國家自然科學基金委創新群體項目、中科院青促會項目、上海市科技重大專項、云南省自然科學基金的資助 

      論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-18638-8   

     

      圖注:利用vPECA新模型揭示EPAS1低氧適應的分子調控機制 

        

     


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